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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

当旅游遇上“非遗”，玩出不一样的“文化味儿”(2)******

旅游助力让非遗“活”起来“火”起来

不久前的中国丹寨非遗周，近一公里长的长桌宴让不少游人惊叹不已，热情的丹寨人民摆了360桌美食宴请1800名游客一同尝新。近两年，丹寨非遗周活动已经成为当地旅游品牌，古法造纸、蜡染体验等非遗体验，苗绣、侗族刺绣、苗族银饰等非遗商品也因为旅游业而走进大众的视线。

“丹寨小镇是贵州非遗的一个集中展示区。在丹寨小镇举办非遗周活动，是非遗进景区的一次成功探索，是推动文化与旅游融合的一次生动实践。”文化和旅游部党组成员、中国非物质文化遗产保护协会会长王晓峰表示，非遗保护与传承，是以当代生产生活为中心的文化实践，让传统工艺、传统设计通过再现、再造、再生，走进现代生活，融入现代旅游，才能真正实现保护的价值。

扎染技艺传承人在中国－南亚博览会上展示扎染作品。新华社发

各地创新推出的各类非遗文创产品，也逐渐在旅游市场收获了更高关注度。如拥有100多年历史的国家级非遗龚扇制扇技艺，在第五代传人龚倩手里经过创新演变，做成了耳饰、胸针、手提包、冰箱贴等，以更平常的价格进入了人们的日常生活。在黑龙江省大庆市北国温泉古街，一位游客被省级非遗项目芦苇画工艺所吸引，一下就花了3000元买了4幅做工精良的芦苇画，“芦苇画精美又有特色，没想到还可以在这里买到这么有意义的纪念品。”他高兴地说。

“非遗和旅游结合，诞生了更多时尚的旅游产品和文创产品，不仅中国老百姓喜爱，还有更多非遗旅游商品出口到国外，向世界展示了中国优秀的传统文化。”中国旅游研究院战略所副研究员韩元军说道。

活态传承是最好的保护。非遗走进景区，不仅为景区增添了文化魅力，也让非遗项目扩大了知名度和影响力，更多年轻人前来学习体验，他们在旅游的同时也参与到非遗传承和文化传播之中。旅游的传播为非遗“活”起来开辟了新路径，使其不再是“鲜有问津”的古老技艺，而是走进了千家万户，拥有了更多烟火气。

“在非物质文化遗产的保护传承过程中，旅游业一直是重要的反哺来源。”金准说，“与文物类遗产不同，非物质文化遗产需要在与人的互动中保护、活化，这就必然需要在市场环境中发展保护，旅游业为非物质文化遗产的保护提供了最大的现实市场。同时，旅游业的运转成为非物质文化遗产聚集资金、吸引人才、凝结项目、深化开发、推动传承的重要依托，近年来更依托数字化手段形成了创新发展的模式。”

福建省武夷山市星村镇燕子窠生态茶园一角。新华社发

韩元军认为，通过发展旅游，更多拥有非遗技艺的人群提高了收入，从而实现更好保护；旅游也让更多老百姓知道、了解了这些非遗项目，从而提高了非遗保护的参与度；旅游还推动了非遗项目创新，通过市场力量和广大群众参与让非遗文化更有生命力。

近年来出台的各项非遗保护政策，充分肯定旅游业在推动非遗保护传承中发挥的积极作用。此前印发的《关于进一步加强非物质文化遗产保护工作的意见》明确提出，深入挖掘乡村旅游消费潜力，支持利用非遗资源发展乡村旅游等业态，以文塑旅、以旅彰文，推出一批具有鲜明非遗特色的主题旅游线路、研学旅游产品和演艺作品。支持非遗有机融入景区、度假区，建设非遗特色景区。

深度融合让非遗旅游实力“圈粉”

近日，在江苏九龙口的淮剧小镇，一场以非遗糖画体验为主题的研学旅行格外热闹。孩子们在研学老师的带领下近距离了解淮剧发展史，亲手以糖浆绘制一幅幅惟妙惟肖的糖画，在游玩中学习知识、锻炼动手能力，感受非遗魅力。

近年来，各地纷纷针对有文化旅游需求的人群，推出非遗主题旅游线路、非遗体验基地、非遗展览馆等。彝族火把节、傣族泼水节、苗族跳花节等少数民族节日风情浓郁，秦淮灯会、马街书会等民间文化活动源远流长，成为吸引游客的“金字招牌”。江西景德镇的陶瓷研学游已经有了多年实践，学生们既能学到陶瓷相关知识又能亲手体验，寓教于乐的方式深受家长和孩子们欢迎。

我国悠久的历史和璀璨的文化，留下了十分丰富的非遗资源。2022年11月，我国申报的“中国传统制茶技艺及其相关习俗”列入联合国教科文组织人类非物质文化遗产代表作名录。至此，我国列入该名录的项目已有43个，居世界第一。截至2021年末，全国国家级非遗代表性项目1557项。

丰富的资源为非遗和旅游融合发展提供了良好的基础。多年来，各地积极探索融合路径，非遗与研学旅游、民宿、文创产品、旅游演艺、节庆活动等结合起来，催生了各式各样的旅游新业态和多样化发展模式。

湖南省张家界市武陵源区一土家族织锦基地，游客体验土家族织锦产品制作。新华社发

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）