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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨盖志毅：中国治理库布其沙漠，为何令世界刮目相看？******
中新社呼和浩特12月31日电 题：中国治理库布其沙漠，为何令世界刮目相看？
——专访经济学家、内蒙古政协农牧委员会副主任盖志毅
中新社记者 李爱平
经济学家盖志毅，在其学术生涯中用了很大精力研读库布其沙漠，对于库布其沙漠的历史与现状，他能信手拈来。
甚至日前库布其沙漠新能源基地项目在内蒙古鄂尔多斯市正式开工建设，他都会与记者第一时间分享。
据官方媒体报道，这是在沙漠、戈壁、荒漠地区开发建设的全球最大规模风电光伏基地项目，也是中国首个开工建设的千万千瓦级新能源大基地项目。
盖志毅在接受中新社“东西问”专访时提到，关于库布其沙漠的治理，正一次次让世界惊叹，一次次令世界刮目相看。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：请您谈谈库布其沙漠的概况。
盖志毅：库布其沙漠地处内蒙古自治区鄂尔多斯市北部、黄河南岸，西、北、东三面为黄河环绕。西起巴彦高勒对岸，东至托克托对岸。库布其沙漠像一条黄龙横卧在鄂尔多斯高原北部、黄河南岸，横跨杭锦旗、达拉特旗和准格尔旗部分地区，东西长约360公里，南北宽约40公里，形态以沙丘链和格状沙丘为主。总面积约1.86万平方公里，是中国第七大沙漠，也是距北京最近的沙漠，直线距离仅800多公里，被称为“悬在首都上空的一盆沙”。
库布其沙漠。刘兆明 摄中新社记者：近年来，库布其沙漠治理主要取得哪些成就？
盖志毅：无需回溯太多年，仅以近十年为例，就可看到库布其沙漠的世界影响力。
2012年6月，库布其沙漠生态文明被列为联合国“里约+20”峰会重要成果向世界推广。
2013年9月23日，在《联合国防治荒漠化公约》第十一次缔约方大会上，“中国库布其治沙案例”被选定为官方宣传片，向190多个国家的3000多位代表循环播放。
2014年4月22日，在第45个“世界地球日”，库布其沙漠生态治理区被联合国环境规划署确立为全球沙漠“生态经济示范区”，并将其作为全球首个荒漠化地区生态系统的研究对象。
位于库布其沙漠中段的达拉特光伏基地。刘文华 摄2015年7月，第五届库布其国际沙漠论坛召开，主题为“沙漠生态文明，共建丝绸之路”。大会达成十四项共识，并为通过的《2015后生态文明建设愿景和合作框架》《全球荒漠化治理库布其行动计划》两个成果文件提供了智慧支持。
在2015年12月1日的联合国巴黎气候大会上，《中国库布其生态财富创造模式和成果报告》中有这样几组数字：价值4600多亿元人民币的生态财富，10万多当地农牧民从中受益，其中很大一部分已脱贫致富，为100余万人(次)创造就业机会。
联合国环境规划署在巴黎气候大会上向世界发布了《中国库布其生态财富创造模式和成果报告》，认定“库布其沙漠生态财富创造模式”走出了一条立足中国、造福世界的沙漠综合治理道路。
2017年，《联合国防治荒漠化公约》第十三次缔约方大会在鄂尔多斯市召开，库布其作为中国防沙治沙的成功实践被写入190多个国家代表共同起草的宣言，成为全球防治荒漠化典范。
2017年，《联合国防治荒漠化公约》第十三次缔约方大会在鄂尔多斯市召开。刘文华 摄2018年，中宣部将库布其沙漠治理作为生态文明建设重大典型，中央和地方主流媒体进行了集中报道，向全国乃至世界全景呈现了库布其大漠变绿洲的奇迹。官方认为，“库布其沙漠治理为国际社会治理环境生态、落实2030年议程提供了中国经验”。
事实上，库布其沙漠治理的成就为世界贡献了沙漠治理、生态修复、经济繁荣的中国经验、中国智慧，成为名副其实的中国生态品牌，被联合国确认为全球沙漠“生态经济示范区”。
库布其沙漠治理经验不仅在中国新疆、西藏、青海、甘肃、云南、贵州、河北、吉林等各大沙区成功落地，也广泛传播到埃塞俄比亚、肯尼亚、加纳等非洲沙漠国家，以及巴基斯坦、哈萨克斯坦、蒙古国等亚洲国家，显示了“库布其模式”的国际化特色。
中新社记者：您认为库布其沙漠得到世界关注的主要原因是什么？
盖志毅：最主要的是外界确实感受到了肉眼可见的变化。
库布其沙漠整体治理，创造了大漠变绿洲的奇迹，生物多样性得到明显恢复。沙漠从过去的寸草不生、飞鸟绝迹，发展到生物种类增加到530多种，出现了天鹅、野兔、胡杨等绝迹多年的野生动植物，昔日肆意流动的沙漠被绿色长龙缚住，开始静躺安卧。
过去，库布其沙漠每年向黄河岸边推进数十米，输入泥沙1.6亿吨，如今输入的泥沙减少八成。经过30多年艰辛治沙，库布其沙漠出现了几百万亩厘米级厚的土壤迹象，改良出大规模的沙漠土地，初步具备了农业耕作条件。
目前，库布其沙漠治理率达到25%，农牧民生产生活条件得到很大改善。气象资料表明，鄂尔多斯市年平均大风日数和沙尘天气次数明显减少，强度逐渐减弱，生态环境明显转好，走出了一条具有鄂尔多斯特色的荒漠化防治之路。
库布其沙漠的植被在增加，沙漠治理面积达6000多平方公里，绿化面积达3200多平方公里。
民众在库布其沙漠植树。李永胜 摄中新社记者：为什么说“库布其模式”为中国式现代化提供了非常有说服力的例证？
盖志毅：中共十八大以来，我们成功推进和拓展了中国式现代化，而在过去十年，“库布其模式”已是全球防治荒漠化的“中国样本”，为世界防治荒漠化提供了“中国方案”和“中国智慧”。这就为中国式现代化模式提供了非常有说服力的例证。
首先，“库布其模式”是中央政府、地方政府和企业三维合力的结果。
著名经济学家、复旦大学教授史正富认为，在中国，除中央政府和竞争性企业两大主体外，还存在一个经济主体，即竞争性的地方政府体系。在这三维市场体制中，中央政府的战略领导力、地方政府的发展推动力与企业的创新活力，三者有机结合，使企业均衡投资率高于常规市场经济，为超常增长提供了投资动力。
其次，“库布其模式”是中国政策连续性和久久为功的结果。
鄂尔多斯市从20世纪70年代的“林牧为主、多种经营”，80年代的“三种五小”建设，到90年代的植被建设是最大的基本建设，到新世纪以来的禁牧、休牧、划区轮牧，再到中共十八大以来的国家生态文明先行示范区建设，多年的累积效应产生了库布其模式，这与西方国家的政策大多只能产生短期效应非常不同。
再次，“库布其模式”是以基层组织为核心带动农牧民积极参与的结果。
在内蒙古杭锦旗，蒙古族女民工联队长敖特更花被称作“沙漠玫瑰”，她是道图嘎查的嘎查长，积极响应号召，在库布其沙漠中种树，绿化沙漠面积达到3万多亩；同时，敖特更花和她组建的民工联队通过政府引导和当地沙产业的带领，将库布其沙漠的治理模式推广到新疆、西藏等地。
敖特更花作为北京冬残奥会火炬手接受媒体采访。孙慧军 摄在基层组织带领下，库布其周边的农牧民以“沙地业主、产业股东、旅游小老板、民工联队长、产业工人、生态工人、新式农牧民”的7种新身份参与治沙。积极探索“企业建基地、基地联农户、企业对协会、协会联农户”“企业建基地、农民土地入股”等多种长效机制。
总之，“库布其模式”诠释了中国式现代化道路，打破西方对现代化的唯一的解释权、话语权，提供了又一个生动例证，这是一件很有价值的事。(完)
受访者简介：
盖志毅，内蒙古政协委员、内蒙古政协农牧委员会副主任，二级教授，农业经济管理博士生导师。曾任内蒙古农业大学经济管理学院副院长、高等教育研究所所长、人文社会科学学院院长等职务。2018年任内蒙古政协委员，2019年任内蒙古政协农牧委员会副主任。2022年当选中国蒙古学会副会长。在《农业经济问题》《经济纵横》《农村经济》等刊物发表论文300余篇。出版《草原生态经济系统可持续发展研究》《文明消失的现代启悟》《富国强区之路--内蒙古实现全面小康社会研究》《制度视野下的草原生态环境保护》等10余部专著。专著《牧区政策调整--以内蒙古为例》获内蒙古自治区哲学社会科学一等奖。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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