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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

李俊：多点发力加快建设贸易强国******

　　本期光明网理论学术动态导读关注人类命运共同体、贸易强国、数字技术、农村消费、大学生创新创业教育等话题，欢迎网友踊跃参与讨论。

　　【姚琨：构建人类命运共同体，全面推进中国特色大国外交】

　　中国现代国际关系研究院世界政治研究所副所长姚琨表示，当前，世界之变、时代之变、历史之变正以前所未有的方式展开。一方面，和平、发展、合作、共赢的历史潮流不可阻挡，另一方面，恃强凌弱、巧取豪夺、零和博弈等霸权霸道霸凌行径危害深重，人类社会面临前所未有的挑战。因此，要推动构建人类命运共同体，全面推进中国特色大国外交。一是坚定奉行独立自主的和平外交政策，坚持国家不分大小、强弱、贫富一律平等，尊重各国人民自主选择的发展道路和社会制度，坚决反对一切形式的霸权主义和强权政治，始终根据事情本身的是非曲直决定自己的立场和政策。二是坚持在和平共处五项原则基础上同各国发展友好合作，坚持亲诚惠容和与邻为善、以邻为伴周边外交方针，秉持真实亲诚理念和正确义利观加强同发展中国家团结合作，推动构建新型国际关系，深化拓展平等、开放、合作的全球伙伴关系。三是坚持对外开放的基本国策，坚定奉行互利共赢的开放战略，推动贸易和投资自由化便利化，推进双边、区域和多边合作，促进国际宏观经济政策协调，不断以中国新发展为世界提供新机遇，推动建设开放型世界经济。

　　摘编自《光明日报》

　　【李俊：多点发力加快建设贸易强国】

　　商务部国际贸易经济合作研究院国际服务贸易研究所所长、研究员李俊指出，加快建设贸易强国，是推动我国经济发展质量变革、效率变革、动力变革以及提高全要素生产率的必然举措，也是建设现代化经济体系的重要内容和迫切要求。面向全面建设社会主义现代化国家的目标，加快贸易强国建设进程，需在科学研判内外部形势的基础上，按照党的二十大报告提出的要求，从三个方面加快建设贸易强国。一方面，推动货物贸易优化升级，提升货物出口的附加值，打造品牌、质量、技术、服务新优势，着力培育和提升新能源汽车、数控机床、精密仪器等高附加值产品出口竞争力。另一方面，创新服务贸易发展机制，进一步发挥服务贸易创新发展试点、服务外包示范城市和特色服务出口基地作用，提升中国服务品牌国际竞争力和影响力；加快建设国家服务贸易创新发展示范区，把发展基础好的服务贸易中心城市打造成为全球服务贸易创新发展高地。同时，发展数字贸易，研究建立我国数字贸易统计分类体系，加强与国际机构的统计口径和我国现有服务贸易统计制度的衔接；推进跨境电商业态升级，提升贸易数字化水平，形成以数据驱动为核心、以平台为支撑、以商产融合为主线的数字化、网络化、智能化发展模式。

　　摘编自《经济日报》

　　【刘沛林、李勇：数字技术助力文化与科技深度融合】

　　长沙学院教授刘沛林、李勇指出，实践证明，数字技术在增强历史文化遗产吸引力、提升文化消费品质等方面具有重要作用，要立足历史文化遗产保护、传承与利用工作的实际，深化数字技术运用，在更高程度、更大范围上推动文化与科技深度融合。一方面，发展先进数字技术，运用先进的、综合集成的三维可视化技术、图像处理技术、虚拟现实技术、增强现实技术等数字技术，对历史文化遗产进行数字化采集、三维制作、高清呈现、快速传输。另一方面，提升装备制造水平，充分发挥新型举国体制优势，选择科学合理的技术路线，努力实现我国高端数字技术装备制造更多重大突破，加快规模化和系列化发展。同时，推动景区景点应用，做好政策扶持和宣传引导，通过5G手机或电脑终端，满足人们不限时、不限地、可重复、碎片化观赏的需要，提供优质的数字化游览服务。

　　摘编自《人民日报》

　　【谢玲红：多措并举扩大农村消费】

　　中国农业科学院农业经济与发展研究所谢玲红指出，在乡村振兴战略实施背景下，有着5亿常住人口的农村市场潜力巨大，是未来扩内需、稳增长的重要抓手，应找准农村消费的阶段性特点，抓住消费扩容升级的热点领域，突破扩大消费的瓶颈，多措并举扩大农村消费。首先，促进农村中等偏下收入群体增收，提高消费能力。促进低技能农民工就业增收，增强家政、养老、托育等服务业对低技能劳动者的吸纳能力；发挥乡村产业经营增收潜力，支持农产品直播直销新业态，促进乡村旅游差异化、品质化发展。其次，壮大农村消费人口规模，扩大消费市场。增强县城集聚能力，加强县城融入区域产业链能力建设，持续提升就业岗位创造能力；优化返乡入乡就业创业生态，建设县级返乡入乡创业园和实训基地，探索农村引进、使用、留住人才的激励制度。再次，加强农村消费品供给能力建设，提升消费条件。加强消费基础设施建设，引导传统商业场所改造升级，建设镇村生活消费服务综合体，鼓励大型商业龙头企业在县乡布局连锁超市；支持农村消费大数据开发应用，补齐基站、宽带等乡村数字基础设施短板，提高农村居民数字化技能水平，培养线上消费习惯。最后，完善农村消费政策体系，优化消费生态。提高消费在地方政府绩效考核中的权重，探索设置社会消费品零售、消费基础设施投资等考核指标；促进农村消费信贷发展，推进农村社会信用体系建设，引导商业银行到乡镇布点设网，鼓励金融机构下放信贷权限。

　　摘编自《经济参考报》

　　【胡忠英：多方合力做好大学生创新创业教育】

　　渤海大学马克思主义学院副教授胡忠英表示，近年来，随着创新创业教育的深入推进，大学生创新创业作为“稳就业”“保就业”和“扩大就业”的重要途径和方式。大学生创新创业教育是一项系统工程，需要政府、企业、高校、大学生多方协作、共同努力。一方面，政府要牵动引领创新创业教育，加大力度制定、落实相关创业政策，搭建创业平台，逐步完善独具特色的大学生创新创业指导服务体系。另一方面，企业要保障支持创新创业工作，以自身需求为导向，把企业的需求融入大学的科研和教学，参与高校人才培养方案的制定，举办创业讲座，建立模拟演练基地、创业实习基地。同时，高校要着力培养创新创业人才，一方面，将创新创业教育作为培养和促进大学生综合素质全面提升的助推器，将专业教育与创新创业教育结合，将创新创业实践活动与专业实践教学有效衔接；另一方面，加强创新创业教育师资队伍建设，培养一支专业素质高、教育手段新、实践能力强的师资队伍。此外，大学生也需积极开展自我教育，充分发挥主体作用，树立创业意识，培养创业精神，同时扎实掌握业务知识和专业技能，努力提升创新创业能力。

　　摘编自《中国教育报》

　　（光明网记者 赵宇整理）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）